Меню
Меню

Холестерин его биологическая роль основные этапы синтеза

Холестерин, его биологическая роль, биосинтез. Гиперхолестеринемии. Атеросклероз

• циклический ненасыщенный спирт,

• в основе холестерина лежит кольцо циклопентанпергидрофенантрена.

Содержится в: коре надпочечников, мозге, нервной ткани, мышцах, соединительной ткани, жировой ткани.

• входит в состав клеточных мембран, миелиновых оболочек,

• участвует в образовании желчных камней, развитии атеросклероза.

Пищевые источники холестерина:

• эндоплазматическом ретикулуме, цитозоле печени (80%),

1. образование из ацетил-КоА мевалоновой кислоты,

2. образование из мевалоновой кислоты сквалена,

3. циклизация сквалена в холестерин.

В сыворотке крови увеличено содержание холестерина, β-липопротеинов

Механизм развития заболевания – отсутствие или снижение количества рецепторов клеток к ЛПНП, снижается захват и катаболизм холестерина из ЛПНП, увеличивается содержание холестерина в плазме, оседание холестерина на стенки сосудов, развитие атеросклеротических бляшек

Осложнения – ранний инфаркт миокарда, ксантоматоз, инсульт

2) Алиментарная гиперхолестеринемия возникает от избытка в питании холестерина

3)Вторичная гиперхолестеринемиявозникает при гипотиреозе, сахарном диабете, подагре, нефротическом синдроме

• Заболевание, связанное с накоплением холестерина в интиме сосудов с последующей дегенерацией, отложением в очаг поражения солей кальция, фиброзированием очага и тромбозом

• изменение состава и соотношения транспортных форм холестерина (увеличение ЛПНП и уменьшение ЛПНП)

• Снижение соотношения фосфолипиды

• Снижение активности липопротеинлипазы

• Уменьшение в составе триацилглицеринов полиненасыщенных жирных кислот и эфиров холестерина

Способствуют развитию атеросклероза:

наследственная предрасположенность

гипертония

сахарный диабет

ожирение

стрессы

гиподинамия

нарушение равновесия свертывающей и противосвертывающей системы крови.

2) Кровь, ее роль в организме. Химический состав плазмы. Калликре­ин-кининовая система.

Кровь – ткань из форменных элементов и плазмы.

Состав крови:

Функции крови дыхательная, транспортная, трофическая, выделительная, регуляторная, защитная, поддержание постоянства внутренней среды организма: изоосмия – постоянство осмотического и онкотического давления (7,8 – 8,1 атм) изогидрия – постоянство рН (рН 7,36) изотермия – постоянство температуры (37-37,5) изоиония – поддержание ионного состава.

В Пустом кружочке «БЕЛКИ 65-85 г/л»

Калликреин — кининовая система:

• освобождаются из неактивных предшественников (кининогенов), присутствующих в межтканевой жидкости ряда тканей и в плазме крови.

Важнейшие кинины плазмы крови:

Эффекты кининов:

• гипотензивный, повышают проницаемость сосудов,

• вызывают боль в заушной области,

• увеличивают приток крови к верхней части туловища,

• регулируют тонус гладко-мышечных волокон,

• передача сигнала в нервном синапсе,

• кооперативные эффекты с простагландинами, участие в развитии воспаления.

Схема превращений основных компонентов системы:


В норме кининов мало в крови 3 нг/мл повышаются при

Основыные эффекты брадикинина:

• вызывает дилатацию резистивных сосудов, снижает артериальное давление,

• увеличивает скорость локального кровотока,

• повышает проницаемость сосудов микроциркуляторного русла,

• обладает прямым сосудорасширяющим эффектом в коронарных сосудах,

• увеличивает частоту и силу сердечных сокращений,

• инициирует болевые ощущения,

• стимулирует выработку эндотелием сосудов соединений (простациклина, монооксида азота),

• стимулирует миграцию лейкоцитов в зону воспаления,

• стимулирует синтез простагландинов,

• обладает инсулиноподобным эффектом.

Функции плазменного каликреина:

• атака кининогена и активация БАВ,

• активирует компоненты комплемента,

• активирует гемокоагуляцию (XII e XIIA),

• мощный регулятор в образовании кининов и ангиотензинов,

• участвует в процессинге БАВ: атриоуретического пептида, опиоидных пептидов,

• участвует в выделении протеаз из нейтрофилов.

Регуляция плазменного протеолиза:

3)Для лечения подагры применяется аллопуринол, структурный аналог ги­поксантина. Объясните биохимический механизм действия данного лекарс­твенного средства.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: На стипендию можно купить что-нибудь, но не больше. 9381 — | 7436 — или читать все.

источник

Биологическая роль холестерина

Кафедра медицинской химии

Строение и биологическая роль холестерина.
Гиперхолестеринемия и атеросклероз.

Читайте также:  Польза водки от холестерина

специальности «Медицинская биохимия», 1 группы

Бабаха Вероника Александровна

Научный руководитель:

канд. хим. наук, доцент, Терах Е.И.

Основные принципы лечения………………………………………………. 12

Холестерин – загадка современной науки. О нем написаны тонны научной литературы. Загадочности поубавилось, но проблемы, связанные с холестерином, остались.

В 1769 г. Пулетье де ла Саль получил из желчных камней плотное белое вещество, обладавшее свойствами жиров. В чистом виде холестерин был выделен химиком, членом национального Конвента и министром просвещения Антуаном Фуркруа в 1789 г. В 1815 г. Мишель Шеврёль, так же выделивший это соединение, назвал его холестерином. В 1859 г. Марселен Бертло доказал, что холестерин принадлежит к классу спиртов, после чего французы переименовали его в «холестерол». В ряде языков сохранилось старое название – холестерин[1].

Особое же внимание к холестерину было привлечено, когда обнаружилось, что большая часть населения в той или иной степени больна атеросклерозом (поражением сосудов в результате отложения в них холестерина).

Так для чего и зачем нужен холестерин и какова его биологическая роль? Этот вопрос интересует не только научных работников, но и тех, кому врачи посоветовали следить за его уровнем и беречь здоровье.

Строение холестерина

Холестерин (холестерол)– органическое соединение, жирорастворимый спирт, относящийся к классу стероидов. Молекулярная формула С27Н46О.

Углеродный скелет холестерина состоит их четырех колец: три кольца содержат по 6 атомов углерода и одно пять. От него отходит длинная боковая цепь. Нерастворим в воде, но может образовывать с ней коллоидные растворы, растворим в жирах и органических растворителях.

В чистом виде представляет собой мягкое белое вещество (жирные на ощупь жемчужные кристаллы в виде игл) без запаха и вкуса[2].

Это соединение обнаруживается в организме, как в виде свободного стерина, так и в форме сложного эфира с одной из длинноцепочечных жирных кислот. Свободный холестерин – компонент всех клеточных мембран и та основная форма, в которой холестерин присутствует в большинстве тканей. Исключение представляют кора надпочечников, плазма и атероматозные бляшки, где преобладают эфиры холестерина – холестериды.

Свободный холестерин – компонент всех клеточных мембран и та основная форма, в которой холестерин присутствует в большинстве тканей. Исключение представляют кора надпочечников, плазма и атероматозные бляшки, где преобладают эфиры холестерина.

Холестерин не растворим в воде, поэтому в организме его нельзя встретить в одиночестве, он передвигается с помощью различных белков. Комплексы, получающиеся в результате такого соединения, называются липопротеинами. Они имеют сферическую форму – внутри находится холестериновый эфир и триглицериды, а оболочка состоит из белка[3].

Биологическая роль холестерина

Около 80% холестерина вырабатывается самим организмом (печенью, кишечником, почками, надпочечниками, половыми железами), 20% поступает с пищей. В организме человека холестерин бывает в свободной форме- 80%, в связанной форме- 20%.

Холестерин необходим для выработки витамина D, который участвует в регуляции обмена кальция и фосфора в организме. Используется надпочечниками для синтеза адренокортикотропных гормонов, яичниками для образования эстрогенов и прогестерона (женские половые гормоны), семенниками для синтеза тестостерона (мужские половые гормоны). Играет важную роль в деятельности синапсов головного мозга и иммунной системы, включая защиту от раковых заболеваний.

Холестерин используется для синтеза холевой кислоты в печени даже в большем количестве, чем для образования клеточных мембран. Более 80% холестерина превращается в холевую кислоту. Ее синтез наряду с использованием некоторых других веществ, приводит к образованию солей желчных кислот, которые обеспечивают переваривание и всасывание жиров.

Так же холестерин служит строительным материалом для клеточных оболочек, делая их прочными и эластичными[4].

Читайте также:  Болезнь накопления эфиров холестерина у детей

Гиперхолестеринемия

Гиперхолестеринемия– повышение уровня холестерина в крови. Является основным фактором риска развития атеросклероза. Так же может стать причиной таких заболеваний как ишемическая болезнь сердца, диабет, желчнокаменная болезнь, ожирение.

Распространенность в различных странах: Япония – 7%, Италия – 13%, Греция – 14%, США – 39%, Украина – 25%.

Выделяют первичную и вторичную формы гиперхолестеринемии.

Причиной возникновения первичной гиперхолестеринемии(не является следствием каких-либо заболеваний) получение по наследству от одного или обоих родителей аномального гена, который отвечает за синтез холестерина. Вторичные(развивается вследствие некоторых заболеваний) гиперхолестеринемии вызывают такие состояния как гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы), сахарный диабет, обструктивные заболевания печени (заболевания, при которых нарушается отток из печени желчи), например, желчнокаменная болезнь (образование камней в желчном пузыре).

В развитии и прогрессировании гиперхолестеринемии являются те же факторы, что и при атеросклерозе, такие как малоподвижный образ жизни( гиподинамия), злоупотребление жирной, богатой холестерином пищей, злоупотребление алкоголем, курение.

В группу риска по гиперхолестеринемии входят лица мужского пола, мужчины старше 45 лет; люди, страдающие ожирением[5].

Гиперхолестеринемия чаще выявляется случайно, при лабораторных методах обследования, таких как биохимический анализ крови. В норме показатель холестерина в крови у женщин 1,92-4,51 ммоль/л; у мужчин 2,25-4,82 ммоль/л. Согласно официальным рекомендация Всемирной Организации Здравоохранения «нормальные» значения жировых фракций в крови должный быть таковы:

1. Общий холестерин- меньше 5,2 ммоль/л

2. Холестерин липопротеинов низкой плотности- меньше 3-3,5 ммоль/л

3. Холестерин липопротеинов высокой плотности- больше 1,0 ммоль/л

4. Триглицериды – 2,0 ммоль/л [6].

Внешние проявления гиперхолестеринемии являются ксантомы- плотные узелки, содержащие холестерин , над сухожилиями пациента, например, на кисти; ксантелазмы – отложение холестерина под кожей век в виде плоских узелков желтого цвета или не отличающихся по цвету от других участков кожи;липоидная дуга роговицы – белый либо серовато-белый ободок отложившегося холестерина по краям роговицы глаза. Появление липоидной дуги роговицы в возрасте до 50 лет свидетельствует о наличии наследственной гиперхолестеринемии[5].

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Студент — человек, постоянно откладывающий неизбежность. 11174 — | 7528 — или читать все.

источник

БИОСИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНА

В 40-60-х годах нашего столетия К. Блох и сотр. в опытах с использованием ацетата, меченного 14 С по метильной и карбоксильной группам, показали, что оба атома углерода уксусной кислоты включаются в холестерин печени приблизительно в одинаковых количествах. Кроме того, было доказано, что все атомы углерода холестерина происходят из ацетата.

В дальнейшем благодаря работам Ф. Линена, Г. Попьяка, Дж. Корн-форта, А.Н. Климова и других исследователей были выяснены основные детали ферментативного синтеза холестерина, насчитывающего более 35 энзиматических реакций. В синтезе холестерина можно выделить три основные стадии: I – превращение активного ацетата в мевалоновую кислоту, II – образование сквалена из мевалоновой кислоты, III – циклизация сквалена в холестерин.

Рассмотрим стадию превращения активного ацетата в мевалоновую кислоту. Начальным этапом синтеза мевалоновой кислоты из ацетил-КоА является образование ацетоацетил-КоА посредством обратимой тиолазной реакции:

Затем при последующей конденсации ацетоацетил-КоА с 3-й молекулой ацетил-КоА при участии гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы (ГМГ-КоА-синтаза) образуется β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА:

Далее β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА под действием регуляторного фермента НАДФ-зависимой гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) в результате восстановления одной из карбоксильных групп и отщепления HS-KoA превращается в мевалоновую кислоту:

ГМГ-КоА-редуктазная реакция – первая практически необратимая реакция в цепи биосинтеза холестерина. Она протекает со значительной потерей свободной энергии (около 33,6 кДж). Установлено, что данная реакция лимитирует скорость биосинтеза холестерина.

Наряду с классическим путем биосинтеза мевалоновой кислоты имеется второй путь, в котором в качестве промежуточного субстрата, по-видимому, образуется не β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА, а β-гидрокси-β-метилглутарил-S-АПБ. Реакции этого пути идентичны начальным стадиям биосинтеза жирных кислот вплоть до образования ацетоацетил-S-АПБ. В образовании мевалоновой кислоты по этому пути принимает участие ацетил-КоА-карбоксилаза – фермент, осуществляющий превращение ацетил-КоА в малонил-КоА. Оптимальное соотношение малонил-КоА и ацетил-КоА для синтеза мевалоновой кислоты – 2 молекулы ацетил-КоА на 1 молекулу малонил-КоА.

Читайте также:  Какие продукты питания снижают уровень холестерина в крови

Участие малонил-КоА – основного субстрата биосинтеза жирных кислот в образовании мевалоновой кислоты и различных полиизопреноидов показано для ряда биологических объектов: печени голубя и крысы, молочной железы кролика, бесклеточных дрожжевых экстрактов. Этот путь биосинтеза мевалоновой кислоты отмечен преимущественно в цитозоле клеток печени. Существенную роль в образовании мевалоната в данном случае играет ГМГ-КоА-редуктаза, обнаруженная в растворимой фракции печени крысы и неидентичная микросомному ферменту по ряду кинетических и регуляторных свойств. Регуляция второго пути биосинтеза мевалоновой кислоты при ряде воздействий (голодание, кормление холестерином, введение поверхностно-активного вещества тритона WR-1339) отличается от регуляции первого пути, в котором принимает участие микросомная редуктаза. Эти данные свидетельствуют о существовании двух автономных систем биосинтеза мевалоновой кислоты. Физиологическая роль второго пути окончательно не изучена. Полагают, что он имеет определенное значение не только для синтеза веществ нестероидной природы, таких, как боковая цепь убихинона и уникального основания N 6 -(Δ 2 -изопентил)-аденозина некоторых тРНК, но и для биосинтеза стероидов (А.Н. Климов, Э.Д. Полякова).

На II стадии синтеза холестерина мевалоновая кислота превращается в сквален. Реакции II стадии начинаются с фосфорилирования мевалоновой кислоты с помощью АТФ. В результате образуется 5-фосфорный эфир, а затем 5-пирофосфорный эфир мевалоновой кислоты:

5-пирофосфомевалоновая кислота в результате последующего фосфорилирования третичной гидроксильной группы образует нестабильный промежуточный продукт – 3-фосфо-5-пирофосфомевалоновую кислоту, которая, декарбоксилируясь и теряя остаток фосфорной кислоты, превращается в изопентенилпирофосфат. Последний изомеризуется в диметилаллилпирофосфат:

Затем оба изомерных изопентенилпирофосфата (диметилаллилпирофос-фат и изопентенилпирофосфат) конденсируются с высвобождением пи-рофосфата и образованием геранилпирофосфата:

К геранилпирофосфату вновь присоединяется изопентенилпирофосфат. В результате этой реакции образуется фарнезилпирофосфат:

В заключительной реакции данной стадии в результате НАДФН-за-висимой восстановительной конденсации 2 молекул фарнезилпирофосфата образуется сквален:

На III стадии биосинтеза холестерина сквален под влиянием сквален-оксидоциклазы циклизируется с образованием ланостерина. Дальнейший процесс превращения ланостерина в холестерин включает ряд реакций, сопровождающихся удалением трех метильных групп, насыщением двойной связи в боковой цепи и перемещением двойной связи в кольце В из положения 8, 9 в положение 5, 6 (детально эти последние реакции еще не изучены):

Приводим общую схему синтеза холестерина:

Начиная со сквалена, все промежуточные продукты биосинтеза холестерина (включая и холестерин) нерастворимы в водной среде. Поэтому они участвуют в конечных реакциях биосинтеза холестерина, будучи связанными со стеринпереносящими белками (СПБ). Это обеспечивает их растворимость в цитозоле клетки и протекание соответствующих реакций. Данный факт имеет важное значение и для вхождения холестерина в клеточные мембраны, окисления в желчные кислоты, превращения в стероидные гормоны. Как отмечалось, реакцией, регулирующей скорость биосинтеза холестерина в целом, является восстановление β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту, катализируемое ГМГ-КоА-редуктазой. Данный фермент испытывает регуляторное воздействие ряда

факторов. В частности, скорость синтеза редуктазы в печени подвержена четким суточным колебаниям: максимум ее приходится на полночь, а минимум – на утренние часы.

Активность ГМГ-редуктазы возрастает при введении инсулина и тире-оидных гормонов. Это приводит к усилению синтеза холестерина и повышению его уровня в крови.

При голодании, тиреоидэктомии, введение глюкагона и глюкокорти-коидов, напротив, отмечается угнетение синтеза холестерина, что прежде всего связано со снижением активности ГМГ-КоА-редуктазы.

источник